Bases de biologie et de cancérologie
Bases de biologie
Des mutations à la formation de cellules tumorales
Qu’est-ce que le cycle cellulaire
Comment apparaissent les mutations
Comment ces mutations aboutissent-elles à une cellule tumorale ?
De la cellule tumorale à la tumeur
La stimulation de l’angiogénèse
L’échappement à la réponse immunitaire
L’envahissement des tissus et la formation de métastases
La formation de métastases
Les syndromes paranéoplasiques
Pour comprendre le cancer, il est nécessaire de posséder quelques bases simples en biologie. La lecture de cette partie n’est pas indispensable, en revanche, certaines sections de ce site font appel à des notions de cancérologie qui sont présentées ci-dessous.Lorsque c’est le cas, des liens vous redirigeront vers les parties concernées.
Bases de biologie
Le corps de votre chien, tout comme le vôtre, est constitué de plusieurs appareils : digestif, urinaire, respiratoire… Ces appareils sont eux-mêmes constitués de plusieurs organes (intestins, vessie, poumons…), composés à leur tour de tissus (épiderme, muqueuse…), eux-mêmes formés par une multitude de cellules.
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- L’organisme contient de nombreuses cellules qui contiennent quasiment toutes un noyau et un cytoplasme
- Chaque cellule, au sein de son noyau, contient des informations génétiques sous forme ADN. Cet ADN est quasiment identique entre toutes les cellules.
- L’ADN est organisé sous forme de gènes, qui permettent lors de leur « lecture » de synthétiser des protéines. Le contrôle de la synthèse des protéines dépend de très nombreux facteurs. Cet ADN n’est en effet pas lu de la même manière pour toutes les cellules, ce qui explique que l’on distingue différents types de cellules dans l’organisme.
- Les tumeurs se développent à partir d’un type de cellule donné, on a donc beaucoup de types de tumeur possibles dont les caractéristiques pourront dépendre en partie du type cellulaire d’origine.
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Le noyau contient l’ADN (Acide DésoxyriboNucléique) c’est-à-dire, l’information génétique ou le génome. L’ADN est regroupé en grande partie sous forme de chromosomes au sein du noyau. L’ADN est pratiquement identique entre toutes les cellules. L’ADN est organisé sous forme de gènes ; chaque gène représente un code nécessaire à la fabrication d’une protéine. Pour schématiser, c’est un code qui va être lu par la cellule et va permettre de fabriquer une protéine qui aura un rôle précis (protéines de structure cellulaire, hormones, etc.). Cette lecture sera faite par une multitude d’éléments : c’est ce qu’on appelle l’expression génétique. Si l’ADN est quasiment identique pour chaque cellule, il n’est pas exprimé de la même manière dans chaque cellule car, en effet, les cellules ne sont pas toutes identiques : cellules graisseuses, cellule musculaires, etc. Les cellules sont dites « différenciées », c’est-à-dire spécialisées, elles n’ont pas les mêmes rôles, les mêmes fonctions. Au sein d’une même cellule, tous les gènes ne sont pas utilisés. Alors que certains ne sont actifs que par intermittence sous l’influence de signaux extérieurs à la cellule, d’autres sont, quant à eux, toujours mobilisés. A contrario, pour une cellule donnée, certains gènes ne sont jamais exprimés. Cette spécialisation de la cellule, ou différenciation, dépend essentiellement du milieu dans lequel elle évolue, des signaux reçus, et de la cellule à partir de laquelle elle a été produite… On distingue de nombreux types de cellules et chacune de ces cellules peut se transformer et se tumoriser. On comprend donc qu’une cellule cancéreuse aura des propriétés différentes selon son origine cellulaire et qu’il peut exister de nombreux types de cancer.
Des mutations à la formation de cellules tumorales
Pour comprendre comment une cellule cancéreuse apparaît, il faut s’intéresser à la division cellulaire.
Qu’est-ce que le cycle cellulaire ?
Les cellules sont en renouvellement continuel, avec création et suppression constante de cellules.
La plupart des cellules sont en renouvellement continuel : certaines meurent pendant que d’autres sont créées. Cette mort cellulaire est dite programmée, elle consiste en la suppression des cellules vieilles ou abîmées. On appelle cette mort « l’apoptose ». Cette perte est contrebalancée par la création de nouvelles cellules via le cycle cellulaire.
Les cellules se multiplient via ce que l’on appelle le cycle cellulaire qui, d’une cellule mère, permet d’aboutir à deux cellules filles. Les cellules normales, non tumorales, ne peuvent se diviser qu’un certain nombre de fois. Le démarrage de ce cycle est sous l’influence de facteurs externes à la cellule et de facteurs internes. Les gènes favorisants la multiplication des cellules seront appelés proto-oncogènes et ceux qui inhibent la division cellulaire seront appelés anti-oncogènes. D’autres facteurs interviennent dans la régulation des divisions cellulaires, par exemple pour une cellule donnée, la proximité de cellules adjacentes va empêcher sa division cellulaire (c’est le phénomène d’inhibition de contact). Autre exemple, l’organisation des cellules en tissus est en partie permise par ce que l’on appelle la matrice extracellulaire, qui va jouer, entre autres rôles, celui de mortier pour faciliter l’organisation des cellules entre elles ; les cellules peuvent s’y retrouver fixées ce qui inhibera alors leur multiplication (c’est le phénomène d’ancrage).
Voici ci-dessus ce qu’on appelle le cycle cellulaire : le cycle cellulaire se déroule toujours selon un enchaînement de phases bien précis. Initialement les cellules sont en phase dites de repos puis elles entreront successivement dans les phases G1, S, G2, M ( M pour mitose).
On distingue cinq phases :
L’ordre dans lequel se déroule le cycle cellulaire est identique pour toutes les cellules. On observe tout d’abord la phase G0. Cette phase correspond à une phase de repos, la cellule rentre dans le cycle cellulaire à proprement parler suite à un signal appelé facteur mitotique, ou facteur de croissance. La cellule rentre par la suite en phase G1 qui est une phase de croissance de la cellule. La phase S correspond à la phase où l’ADN est dupliqué. La phase G2 est une phase qui permet de s’assurer du bon déroulement de la phase suivante, enfin, la mitose permet la scission de la cellule mère en deux cellules filles identiques.
Comment apparaissent les mutations ?
La division cellulaire ainsi que d’autres agents dits mutagènes, sont susceptibles d’occasionner des mutations génétiques et de perturber l’expression des proto et anti-oncogène qui régulent la division cellulaire. Toutefois, la conformité de l’information génétique est assurée au niveau de ce que l’on appelle les points de contrôle du cycle cellulaire, mais ces contrôles ne sont pas infaillibles! Les mutations peuvent ne pas avoir de conséquences, ou aboutir à une cellule non viable qui sera détruite, mais elles peuvent aussi être intégrées définitivement dans l’ADN. La somme des mutations engendrées et intégrées pourra conduire à une perturbation du cycle cellulaire et/ou à l’acquisition de caractéristiques tumorales. Comme pour l’homme, certains individus sont prédisposés à développer des mutations. Nos compagnons à quatre pattes n’échappent pas non plus aux agents dits cancérigènes (UV-B, virus, pollution…) auxquels ils sont, eux aussi, exposés, ce qui provoque alors des lésions de l’ADN.
Une des problématiques de la division cellulaire est d’obtenir deux cellules identiques, c’est-à-dire deux cellules avec le même génome alors que la cellule initiale n’en possède qu’un ! L’ADN doit donc être copié (réalisation en phase S) de manière à obtenir deux informations génétiques identiques. Pour se faire, la cellule va utiliser une enzyme appelée ADN-polymérase qui se comporte comme un graveur : elle lit l’ADN puis le recopie mais de temps en temps elle fait des erreurs. La plupart du temps, ces erreurs sont réparées par l’enzyme elle-même ou d’autres systèmes, mais parfois, cela ne fonctionne pas. Il en résulte alors ce que l’on appelle une « mutation ». Des points de contrôles au niveau du cycle cellulaire vérifient que la cellule et l’ADN sont en bon état. De même, si la cellule n’est pas assez grosse, ou si l’ADN est en mauvais état, la division cellulaire est bloquée le temps que l’erreur soit réparée. Si cela est impossible, la cellule est détruite. Aucun de ces systèmes visant à conserver l’intégrité du génome n’est infaillible. La physiologie même des cellules est génératrice de mutations, et si, en plus une défaillance au niveau des systèmes de contrôle est présente, alors elle renforcera la capacité de la cellule à générer des mutations. C’est le cas, par exemple, d’une mutation sur un gène codant pour une enzyme appelée p53.
Certaines mutations sont présentes dès la naissance de la cellule et peuvent augmenter les probabilités de développer d’autres mutations, et donc, de développer un cancer. On parlera alors de prédispositions génétiques parmi lesquelles on retrouve des prédispositions raciales.
Comment ces mutations aboutissent-elles
à une cellule tumorale ?
Les mutations occasionnées, si elles sont importantes, ou, si en se cumulant finissent par devenir majeures, vont permettre une expression différente des gènes. Par cette modification de l’expression génétique, la cellule va acquérir des caractéristiques nécessaires à sa transformation en tumeur :
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- Divisions possibles à l’infini, les cellules sont insensibles à la « vieillesse ».
- Absence d’inhibition de contact (les cellules peuvent alors être proches, jointives) et d’inhibition par fixation au milieu extérieur (elles se fixent à la matrice extracellulaire).
- Indépendance vis-à-vis des facteurs stimulant sa croissance (elles n’ont plus besoin de stimulants pour se développer).
- Absence de régulation du cycle cellulaire (leur division est rapide et anarchique) et inhibition de l’état quiescent (elles ne sont jamais au repos).
- Échappement à l’autodestruction de la cellule qu’on appelle l’apoptose.
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On obtient donc par le biais des mutations, une cellule qui se divise rapidement, indéfiniment et sans contrôle.
La dérégulation d’autres mécanismes comme les mécanismes qualifiés d’épigénétiques peuvent aussi engendrer une modification de l’expression génétique.
Si les mutations sont un mécanisme possible permettant aux cellules d’obtenir ces différentes caractéristiques, d’autres mécanismes peuvent en être à l’origine. En effet, la régulation de l’expression génétique fait intervenir d’autres systèmes qui modulent l’expression génétique des cellules sans modification de leurs gènes. Ils sont appelés « mécanismes épigénétiques ». Ces mécanismes peuvent empêcher l’expression de gênes et favoriser l’apparition de cellules tumorales.
De la cellule tumorale à la tumeur
Pour que la cellule évolue en tumeur et éventuellement en cancer, il lui faut d’autres caractéristiques fondamentales :
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- La stimulation de l’angiogénèse.
- L’échappement à la réponse immunitaire.
- L’envahissement des tissus avoisinants et la formation de métastases.
- D’autres caractéristiques existent telles que l’instabilité génétique, la déviation du métabolisme cellulaire, la favorisation de l’inflammation (qui favorise la croissance tumorale).
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La stimulation de l’angiogénèse
L’angiogenèse, c’est-à-dire la capacité à entrainer la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, est nécessaire aux cellules tumorales. En effet, comme toute cellule, les cellules tumorales ont besoin de nutriments pour proliférer. Ces derniers sont apportés par le sang. Sans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, les cellules cancéreuses ne pourraient engendrer que des tumeurs de très faible taille.
L’échappement à la réponse immunitaire
Les cellules tumorales vont échapper au contrôle du système immunitaire et devenir suffisamment résistantes vis-à-vis de l’immunité de l’hôte pour permettre leur développement et la formation d’une tumeur.
Les cellules tumorales doivent en effet échapper au système immunitaire. En effet, pour simplifier, le système immunitaire reconnaît tout ce qui n’appartient pas à l’organisme et essaie de le détruire. Les cellules tumorales, bien qu’appartenant à l’organisme, peuvent tout de même émettre des signaux reconnus par le système immunitaire comme étrangers. Cela engendre une reconnaissance de ces cellules comme du matériel étranger par le système immunitaire qui mettra alors en place des stratégies pour éliminer ces cellules. C’est ce que l’on appelle l’immuno-surveillance. Si le système immunitaire est dépassé, c’est-à-dire si la cellule tumorale est très agressive ou que le système immunitaire s’épuise, la tumeur va pouvoir se développer. Dans un premier temps, il existe un équilibre entre le nombre de cellules tuées et le nombre de nouvelles cellules tumorales créé ; le nombre de cellules est alors faible et la tumeur n’est pas encore détectée cliniquement. Le problème réside dans le fait que certaines cellules résistent malgré tout à cette attaque par le système immunitaire. Ainsi, le système immunitaire, en éliminant les cellules les plus faibles, sélectionne les cellules les plus fortes : c’est ce que l’on appelle l’immuno-sélection. Les cellules résistantes vont se multiplier et former au fur et à mesure un ensemble de cellules ayant les capacités de se développer malgré l’action du système immunitaire : c’est ce qu’on appelle l’échappement, avec l’apparition d’une tumeur qui se développera.
L’envahissement des tissus et la formation de métastases
Les cellules tumorales vont pouvoir se frayer un chemin dans les tissus sains qui les entourent. C’est une des capacités spécifiques des tumeurs malignes. Elles pourront aussi avoir la capacité de développer des métastases qui iront se fixer dans d’autres organes à distance de la tumeur initiale. Pour ce faire, les cellules tumorales doivent posséder les capacités de pénétrer, de survivre et de se déplacer dans les vaisseaux sanguins et/ou lymphatiques.
Récapitulatif des propriétés des cellules tumorales nécessaires au développement d’une tumeur.
La formation de métastases
Un cancer possède la capacité de se disséminer dans l’organisme, ce sont donc des tumeurs malignes. On distingue deux voies de disséminations des cellules tumorales selon la nature des cancers : la dissémination lymphatique et la dissémination par voie sanguine.
Par exemple, dans le cas d’une dissémination par le sang, les cellules cancéreuses de la tumeur vont se développer puis envahir le tissu local jusqu’à pénétrer dans les vaisseaux sanguins. Le flux sanguin va alors transporter les cellules jusqu’à un foyer secondaire qui dépend de la voie empruntée par les cellules. Les cellules pourront donc coloniser d’autres organes de l’organisme. Le principe est identique pour la dissémination lymphatique avec un relais par les nœuds lymphatiques, communément appelés les ganglions, avant de rejoindre la circulation générale de la lymphe via, ce que l’on appelle, le canal thoracique dont le rôle est le transport de la lymphe (chaque nœud lymphatique présente un territoire qui lui est associé et « qu’il draine » d’où le nom de nœuds lymphatiques « sentinelles »). Les cellules cancéreuses contenues dans la lymphe rejoindront, elles aussi, par la suite, le sang. Ceci explique que l’on recherche la présence de cellules cancéreuses (voir déterminer l’extension de la tumeur) dans les ganglions pour établir l’extension de la maladie.
La diversité de ces modes de dissémination explique aussi que tous les cancers, selon leur type et leur localisation, ne se propagent pas aux mêmes endroits. En effet, une tumeur mammaire métastasera le plus souvent aux ganglions sentinelles puis aux poumons. À l’inverse, un mastocytome métastasera le plus souvent dans les ganglions, la rate et le foie. À noter qu’il s’agit de localisations préférentielles et qu’un cancer peut ne pas respecter les « règles » classiques de dissémination.
Les syndromes paranéoplasiques
Les syndromes paranéoplasiquescorrespondent à des symptômes provoqués par les cellules tumorales à distance de leurs foyers initiaux ou de leurs métastases et qui ne sont pas reliés à leur développement local. Par exemple, le développement d’une tumeur cutanée devrait, à priori, ne pas entrainer de vomissements. Cependant, dans le cadre d’un mastocytome, une molécule appelée histamine est secrétée en excès par les cellules cancéreuses. Cette molécule possède une action à distance en agissant entre autre au niveau de l’estomac et provoque alors des vomissements (récepteurs histaminiques H2 de l’estomac). Les vomissements représentent donc un symptôme dit paranéoplasique . Les syndromes engendrés sont différents en fonction de la nature de la tumeur.
Les symptômes occasionnés sont dus à des substances sécrétées par les cellules tumorales perturbant le fonctionnement normal de l’organisme.
On peut classer les syndromes paranéoplasiques en deux catégories : les syndromes paranéoplasiques généraux qui peuvent accompagner n’importe quel type de tumeur et qui causeront des atteintes dites systémiques, c’est à dire intéressant l’ensemble de l’organisme, et les syndromes paranéoplasiques plus spécifiques. Ces derniers n’intéresseront que certains appareils ou certains organes, voire uniquement certains mécanismes physiologiques.
Parmi les syndromes paranéoplasiques généraux et souvent associés à des tumeurs, on retrouve :
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- Une anorexie: votre animal mangera moins, voire pas du tout ou il aura un appétit capricieux.
- Un état de maigreur extrême et une fonte musculaire : l’ensemble est appelé cachexie. La cellule tumorale détourne l’énergie de l’organisme pour sa propre consommation.
- De la fièvre: A la différence de l’homme dont la température corporelle normale est de 37°C, celle de votre animal se situe entre 38 et 39,2°C. Au-delà de ces valeurs, on pourra dire qu’il a de la fièvre.
- Des anomalies aux niveaux des cellules sanguines : globules rouges, globules blancs et les plaquettes. Ces anomalies peuvent êtres très diversifiées.
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Vous comprenez donc que l’organisme peut alors être très perturbé par la présence d’une tumeur qui détourne le fonctionnement physiologique de l’organisme à son avantage. Les syndromes paranéoplasiques spécifiques vous seront expliqués dans les mêmes parties que les tumeurs les occasionnant.